Forschung

Die Ultraschall-Lokalisierungsmikroskopie (ULM) ist ein innovatives bildgebendes Verfahren, das die herkömmliche physikalische Auflösungsgrenze des Ultraschalls überwindet (Errico et al., 2015). Durch die KI-gestützte Nachverfolgung einzelner Kontrastmittelbläschen (Super-Resolution Imaging) ermöglicht die Technik eine hochpräzise Darstellung selbst kleinster Blutgefäße. Dies eröffnet neue Möglichkeiten in der Diagnostik, beispielsweise zur detaillierten Charakterisierung mikrovaskulärer Veränderungen bei Neugeborenen mit Schlaganfall oder nach Gefäßinterventionen.

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Die Multispektrale Optoakustische Tomographie (MSOT) ist ein molekulares Bildgebungsverfahren, das die Vorteile optischer Gewebekontraste mit der Eindringtiefe des Ultraschalls kombiniert (Ntziachristos et al., 2010). Durch die Anregung mit Laserlicht unterschiedlicher Wellenlängen senden körpereigene Moleküle wie Hämoglobin oder Melanin Ultraschallwellen aus, die detektiert und quantifiziert werden. Dies ermöglicht eine neuartige, nicht-invasive Beurteilung von Gewebe- und Entzündungsprozessen – beispielsweise bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen oder neuromuskulären Leiden. Dank ihrer Skalierbarkeit erlaubt die MSOT eine nahtlose Translation von der präklinischen Forschung bis in die klinische Anwendung am Patienten.

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Moderne bildgebende Verfahren erzeugen komplexe Daten, deren quantitative Analyse neue Einblicke in Gewebestrukturen und funktionelle Prozesse ermöglicht. Im PETI Lab entwickeln und nutzen wir Methoden der künstlichen Intelligenz, Bildverarbeitung und Bioinformatik zur automatisierten und reproduzierbaren Auswertung medizinischer Bilddaten.

Unsere Ansätze umfassen Segmentierung, Objekterkennung und -verfolgung sowie die Extraktion quantitativer Bildmerkmale. In der Ultrasound Localization Microscopy (ULM) ermöglichen diese Methoden beispielsweise die Analyse mikrovaskulärer Parameter wie Gefäßdichte, Blutflussgeschwindigkeit und Gefäßmorphologie.

Durch die Kombination von Bildgebung, computergestützter Analyse und klinischen Daten wollen wir neue quantitative Biomarker entwickeln und innovative Bildgebung in die klinische Anwendung übertragen.

Zur In-vitro-Untersuchung von Entzündungsprozessen im Darm (z. B. bei IBD) nutzen wir ein dynamisches Monolayer-Modell aus humanen Caco-2-, HT-29- und differenzierten THP-1-Zellen. Auf Membran-Einsätzen bilden wir eine funktionelle Darmbarriere nach, um Barriereverhalten, Proteinüberexpressionen sowie das entzündungshemmende Potenzial neuartiger Zink- und Silber-Komplexe mittels Western Blot und Immunfärbungen zu analysieren.

Ergänzend setzen wir in Kooperation mit der AG Dr. Anton Windfelder Raupen des Tabakschwärmers (Manduca sexta) als innovatives In-vivo-Modell ein. Aufgrund der evolutionär konservierten Darmstruktur und angeborenen Immunantwort dient dieses ethische, effiziente Modell zur Untersuchung translationaler Mechanismen sowie zur Testung und Validierung optoakustischer Bildgebungsverfahren und Kontrastmittel. Als Mitglied der Erlanger Initiative 3R leisten wir damit einen aktiven Beitrag zum Ersatz klassischer Tierversuche.

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Ziel dieses Projekts ist die Funktionalisierung von Kontrastmitteln für die multispektrale optoakustische Tomographie (MSOT) – ein molekulares „empfindliches“ Ultraschallbildgebungsverfahren – zur Entwicklung eines neuen gezielten Bildgebungsansatzes für die frühe Lokalisierung von Entzündungsprozessen. Bislang war es schwierig, sie in ihren frühen Stadien genau zu lokalisieren, und ihr Nachweis bleibt der invasiven Endoskopie vorbehalten. Die invasive Natur dieser Methode schränkt nicht nur ihre Verwendung für die Früherkennung von Krankheiten ein, sondern ist auch eine große Einschränkung für wiederholte oder risikoreiche Anwendungen. MSOT verwendet Laserlichtanregung und Ultraschalldetektion, um verschiedene Chromophore wie Hämoglobin, Lipide und andere Stoffwechselparameter in mehreren Zentimetern Tiefe aufzulösen. Während wir die Reaktion endogener Chromophore für eine Reihe potenzieller klinischer Anwendungen nutzten, entdeckten wir, dass oral verabreichte Farbstoffe die dynamische Visualisierung des gesamten Darmtrakts ermöglichen. Dieser molekularsensitive Ansatz hat den Vorteil, dass solche Kontrastmittel nicht systemisch absorbiert werden und weitgehend unverändert ausgeschieden werden. Nach der Charakterisierung potenzieller Bildgebungsziele im Darmlumen und der Entwicklung von Bildgebungsmitteln werden wir einen translationalen Forschungsansatz verfolgen, der von Zellen über kleine und große experimentelle Tiermodelle zurück zum menschlichen System führt. Diese Forschung an den Grenzen der Medizin und der Physik könnte den Weg zu einer nicht-invasiven Früherkennung und personalisierten Behandlungsstrategien ebnen und gleichzeitig das Verfahrensrisiko für die betroffenen Patienten minimieren.

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Screen4Care bietet einen innovativen Forschungsansatz zur Beschleunigung der Diagnose seltener Krankheiten, der sich auf zwei zentrale Säulen stützt: genetisches Neugeborenenscreening und digitale Technologien. Menschen, die mit seltenen Krankheiten leben, haben oft einen beschwerlichen Weg der Diagnose hinter sich. Sie müssen im Durchschnitt acht Jahre lang ergebnislose Konsultationen und mögliche Fehldiagnosen über sich ergehen lassen, was zu unwirksamen Behandlungen und einer ineffizienten Nutzung von Gesundheitsressourcen führt. Die Diagnose-Odysseen und die Ungewissheit über die aufgetretenen Symptome stellen weiterhin eine große Belastung für nicht diagnostizierte Patienten, ihre Familien, Betreuer, Ärzte und die Gesellschaft als Ganzes dar.

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Während die Behandlung von Kindern- und Jugendlichen immer komplexer wird und Strukturen auf immer kleinerer Ebene- bis hin zu den Genen- adressiert werden, fehlen dem Arzt häufig geeignete Instrumente zur Beurteilung des Therapieerfolgs. Neuartige, schonende Bildgebungsverfahren, wie die Optoakustik, könnten in Zukunft entsprechende molekulare Gewebeinformation, selbst bei den kleinsten Patienten, liefern. Mittels diesem molekular-sensitiven Ultraschall können zudem Erkenntnisse aus Tierversuchen direkt in die klinische Anwendung überführt werden. Im Rahmen des EKFS-Exzellenzstipendiums werden wir neue diagnostische Bereiche für die Optoakustik bei Darm- und Lebererkrankungen in translationalen Studien erschließen. Ziel ist es, die Optoakustik in der klinischen Diagnostik bei Kindern und Jugendlichen zu etablieren und ihnen damit invasive Eingriffen zu ersparen.

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Nierenerkrankungen betreffen weltweit über 850 Millionen Menschen – auch viele Kinder, bei denen die Erkrankung oft erst spät erkannt wird. Da die Niere zu den am stärksten durchbluteten Organen gehört, steht die Schädigung ihrer feinsten Gefäße am Anfang nahezu jeder Funktionsstörung. Genau diese Mikrogefäße und die von ihnen versorgten Nierenkörperchen (Glomeruli) lassen sich mit den heutigen Standardverfahren jedoch kaum beurteilen: Blut- und Urinwerte schlagen erst an, wenn bereits Schaden entstanden ist, und eine genaue Bewertung erfordert meist eine Nierenbiopsie – ein invasiver Eingriff, der bei Kindern zusätzlich eine Sedierung notwendig macht. Die Ultraschall-Lokalisationsmikroskopie (ULM) könnte hier einen Ausweg bieten: Über die Verfolgung einzelner, intravenös verabreichter Mikrobläschen macht sie die Durchblutung bis in den Mikrometerbereich sichtbar und erlaubt erstmals eine nicht-invasive Darstellung einzelner Glomeruli – schonend und ohne Belastung für Nieren oder Leber. Im Rahmen dieses Projekts übertragen wir die ULM auf zentrale Krankheitsbilder der Niere bei Kindern und Erwachsenen, von der druckbedingten Schädigung bei angeborenen Fehlbildungen bis zu entzündlichen und strukturellen Glomerulusschäden, und gleichen die Befunde mit Histologie, Labordiagnostik und molekularen Analysen ab. Ziel ist es, eine bioinformatische Analysepipeline zu entwerfen, die aus diesen Daten neue nicht-invasive Bildgebungs-Biomarker in Nierenerkrankungen ableitet und damit Patientinnen und Patienten künftig invasive Eingriffe zu ersparen. Mittels dieser Pipeline soll ULM auch in weiteren Erkrankungen zur Findung neuer nicht-invasiver Biomarker genutzt werden.